La vitamina B12 o cobalamina, micronutriente que necesitamos en muy pequeña cantidad, para el que tenemos un gran depósito en hígado, que podría cubrir las necesidades durante casi 5 años sin ningún aporte extra, que «tan solo participa» en dos reacciones biológicas… Sin embargo, es vital. Nuestra salud neurológica está en juego. El desarrollo de…
Índice
¿QUÉ ES LA VITAMINA B12?
En una primera aproximación, la vitamina B12 o cobalamina, como vitamina perteneciente al complejo B, es hidrosoluble, característica que conlleva las siguientes particularidades:
- Su exceso es excretado por el organismo, normalmente a través de la orina, aunque también en heces y un porcentaje es reabsorbido, por lo que difícilmente se produce toxicidad (la hipervitaminosis está asociada a otras patologías, que suelen ser graves).
- Debe consumirse con regularidad para evitar deficiencias, ya que esta vitamina no puede ser sintetizada por el ser humano.
¿Por qué se la conoce como cobalamina?
Tal y como ya señalamos es un compuesto que no puede ser sintetizado por el ser humano. Solo determinados microorganismos, principalmente las bacterias y arqueas, son capaces de sintetizarla.
La denominación de cobalamina es genérica, agrupa a varios compuestos que incorporan en su centro un átomo de cobalto (Co).
Para entender de dónde parten esos diferentes compuestos, es preciso conocer la estructura de una molécula de cobalamina.
De forma muy simplificada y plana, podemos ver esta estructura en la siguiente imagen:
Como vemos, en el centro un átomo de Cobalto (Co) con seis valencias de coordinación:
- Cuatro enlaces covalentes con 4 anillos pirrólicos que forman, junto con el cobalto, un núcleo de corrina. La corrina es un compuesto heterocíclico, de estructura pirrólica, similar a la porfirina de la hemoglobina, cuyo átomo central es el hierro.
- Quinta valencia con el nitrógeno de un pseudonucleótido, el 5,6 dimetilbenzimidazol.
- La sexta valencia con un radical R. Aquí se originan los diferentes derivados de la cobalamina, los más importantes representados en la imagen y a los que nos referiremos a continuación.
PRINCIPALES DERIVADOS DE LA COBALAMINA
Según la molécula que ocupe el grupo R, tendremos como principales derivados los siguientes:
- Cianocobalamina. El grupo R es una cianida (CN–). Es, además, la más estable frente a la luz, cambios de temperatura o pH, lo que facilita su distribución en suplementos y alimentos fortificados.
- Metilcobalamina. El grupo R es un metilo (CH3). Se encuentra sobre todo en plasma.
- 5′ desoxiadenosilcobalamina. El grupo R es la 5-desoxiadenosil. Es la forma mayoritaria en el hígado y en las células. Presente en muchos suplementos.
- Hidroxicobalamina. El grupo R es un grupo hidroxilo (OH–). También común en los suplementos.
Puede haber otras formas según el grupo R, sea una molécula de agua, un sulfito, nitrito… que se pueden encontrar en alimentos procesados, aunque es sabido el efecto no saludable de estos aditivos.
Compuestos activos e inactivos
Es importante señalar que, de los cuatro derivados citados, solo dos de ellos son vitamina B12 activa, la metilcobalamina y la 5-desoxiadenosilcobalamina. Por ello, tanto la cianocobalamina como la hidroxicobalamina son compuestos inactivos o no fisiológicos que deben activarse para poder realizar las funciones atribuidas en el organismo. Proceso de conversión que se realiza en el interior de la célula por una serie de reacciones de reducción, como veremos en otro epígrafe.
Aunque escucharás nombrar a esta vitamina de diferentes formas, solo la METILCOBALAMINA y la 5’DESOXIADENOSILCOBALAMINA son activas, sin embargo, por una serie de sencillas reacciones, las formas inactivas se convierten en compuestos activos en el interior de las células
FUNCIONES
La vitamina B12 activa ejerce funciones de vital importancia en nuestro organismo por su implicación en la síntesis de ADN. Es esencial para el buen funcionamiento de nuestro sistema nervioso (en la formación de la mielina) y a nivel hematológico.
Para desplegar esas funciones, la vitamina B12 interviene como cofactor en dos importantes reacciones biológicas:
- La conversión de homocisteína en metionina. En esta reacción interviene la METILCOBALAMINA como cofactor de la metionina sintasa u homocisteína metiltransferasa. Veremos enseguida el papel esencial de la metionina en la síntesis de ADN y, en consecuencia, en la mielinización, maduración celular y eritropoyesis.
- La formación de succinil-CoA a partir de metilmalonil CoA. Acción en la que interviene la 5′ DESOXIADENOSILCOBALAMINA como coenzima de la metilmalonil CoA mutasa. Vinculado, por tanto, al importante ciclo del ácido cítrico o Ciclo de Krebs (metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas).
Vamos a ver con algo más de detalle la actividad de la vitamina B12 en estas reacciones y qué es lo que provocaría una deficiencia de aquella.
Conversión de homocisteína en metionina
Esta reacción tiene una importancia vital en varios procesos biológicos que afectan al sistema nervioso y al hematológico, entre otros.
La metilcobalamina, o vitamina B12 activa, cederá un grupo metil a la homocisteína (aminoácido azufrado no esencial) con el que esta se convierte en metionina (aminoácido esencial). Esta reacción forma parte, a su vez, de un complejo de reacciones, en las que intervienen otros aminoácidos no esenciales, serina y glicina; las vitaminas B9 (ácido fólico o folatos); y la vitamina B6 en su forma activa (PLP o fosfato de piridoxal).
Ahí vemos un ejemplo claro de la interdependencia entre las vitamina B12-ácido fólico-vitamina B6.
- La metilcobalamina o vitamina B12 interviene como cofactor en la conversión de homocisteína a metionina;
- El ácido fólico, en forma activa como N5-metiltetrahidrofolato (N5-metil-THF), es la fuente del grupo metilo en la formación de la metilcobalamina;
- La vitamina B6, como fosfato de piridoxal (PLP) es un cofactor en el proceso de regeneración del N5 metiltetrahidrofolato. En otro artículo veremos también la importancia de este derivado de la vitamina B6 que participa como cofactor en unas 100 reacciones en nuestro organismo;
- Convertida la homocisteína en metionina está se utilizará, entre otros, para la síntesis de S-adenosilmetionina, metabolito esencial en la mielinización de los axones y en la metilación del ADN.
Mielinización
La mielina es una sustancia lipoproteica (un 70% de lípidos y un 25% de proteínas, una vez alcanzada la madurez) que recubre en varias capas o vainas a modo de cebolla, a determinadas partes de los axones de algunas neuronas y que desempeña un papel crucial en la transmisión del impulso nervioso.
En el Sistema Nervioso Central (SNC), la mielinización la llevan a cabo unas células denominadas oligodendrocitos. En el Sistema Nervioso Periférico (SNP), esa mielinización la asumen las células de Schawnn.
En los axones hay unas pequeñas partes no mielinizadas, los Nodos de Ranvier. Esta estructura, axón mielinizado-Nodo de Ranvier-axón mielinizado, favorece la rapidez del impulso nervioso que “salta” de nodo a nodo en lo que se conoce como “conducción saltatoria”. La desmilienización de los axones reduciría la velocidad de la transmisión.
De ahí que la mielinización constituya un proceso esencial para la salud neurológica.
En la formación y mantenimiento de la mielina interviene el metabolito S-adenosilmetionina. Para la síntesis de este metabolito es necesaria la METIONINA. Y aquí es donde, como describimos en la imagen, interviene la vitamina B12.
En efecto, la metilcobalamina actúa como coenzima de la metionina sintasa, en una doble reacción que va a permitir obtener, no solo la transformación de homocisteína en metionina, sino también la síntesis de ADN.
¿Y en caso de deficiencia?
Aunque en otro epígrafe profundizaremos en la sintomatología que se deriva de una deficiencia de vitamina B12, nos referimos aquí a algunas patologías directamente relacionadas con la desmielinización.
La deficiencia de vitamina B12 puede derivar en una mielopatía, neuropatía periférica, deterioro cognitivo y ataxia óptica. La conocida como “degeneración combinada subaguda” o DCS es una mielopatía causada por una pérdida de mielina o desmielinización que conlleva a una degeneración de los axones.
Los síntomas pueden ir desde una debilidad progresiva, ataxia o parestesias hasta espasticidad y paraplejia.
Una deficiencia de vitamina B12 en su forma de metilcobalamina interrumpiría el proceso arriba descrito con serias consecuencias:
- Acumulación de metabolitos intermedios como el N5 metil-THF, que continuaría generándose de forma irreversible erigiéndose como el folato más abundante en el organismo, bloqueando su metabolismo, lo que derivaría en una disminución de la producción de purina y tiamina y, por tanto, de ADN. Este bloqueo se conoce como “atrapamiento metílico”.
- Se interrumpiría la obtención del metabolito S-adenosilmetionina y, por tanto, los axones podrían desmielinizarse o verse afectada seriamente la mielinización.
- Además, un bloqueo en la síntesis de metionina provocaría una acumulación de homocisteína, tóxica para el organismo y con graves consecuencias. Por ejemplo, niveles elevados de homocisteína en sangre son un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. No obstante, según determina el MIC (Centro de Información de Micronutrientes de la Oregon State University) no está comprobado que una suplementación con vitamina B12 controle de forma efectiva el riesgo de enfermedad cardiovascular al rebajar los niveles de homocisteína.
Los niveles de homocisteína se incluyen en las analíticas cuando se considera existen niveles insuficientes de vitamina B12. Valores elevados de homocisteína podrían implicar valores deficientes de vitamina B12, aunque, como veremos al referirnos a la valoración de la vitamina B12, no siempre es así.
Eritropoyesis y síntesis de ADN
En conexión con el proceso descrito para la mielinización, el metabolito referido S-adenosilmetionina, sintetizado a partir de la metionina, es esencial para la metilación o formación de ADN. Una deficiencia de aquel metabolito, así como un exceso de metiltetrahidrofolato, afectaría negativamente a la síntesis de purinas (nucleótidos que forman parte del ADN).
Debido a esa vinculación de la vitamina B12 activa (metilcobalamina) con la síntesis de ADN, la formación de los eritrocitos se verá también afectada con niveles deficientes de cobalamina.
En efecto, la función de la vitamina B12, como ya señalamos, es participar en la síntesis del ADN por lo que una deficiencia importante afectaría a la evolución de las células inmaduras a células maduras.
¿Y en caso de deficiencia?
Cuando existe una deficiencia de vitamina B12 (metilcobalamina), se produce un crecimiento asincrónico núcleo-citoplasma en los eritrocitos maduros. Ello es debido a que el citoplasma de la célula precursora del eritrocito crece de forma normal pero el núcleo no lo hace (la mayor parte del ADN se encuentra en el núcleo y al producirse un error en la síntesis del ADN, el núcleo de la célula no se desarrolla de forma correcta).
Este crecimiento anómalo de las células precursoras de los eritrocitos se refleja en células más grandes de lo normal, de ahí que se les denomine megaloblastos y la patología derivada, anemia megaloblástica, que se percibe en una analítica en un valor del Volumen Corpuscular Medio del eritrocito superior a 100 fI (femto litros). Valores por debajo de 80 fl serían indiciarios de una posible anemia microcítica. Valores superiores a 100 fl de anemia megaloblástica o macrocítica.
La anemia perniciosa es un tipo de anemia megaloblástica. Es una patología autoinmune que impide la formación de Factor Intrínseco (FI), que enseguida veremos es un compuesto esencial para la absorción de la vitamina B12. En esta afección los anticuerpos actúan en contra del factor intrínseco o contra antígenos de las células parietales gástricas que son las encargadas de sintetizar el FI. Debido a ello, en este tipo de anemia existe una dificultad orgánica para absorber la vitamina B12.
Así mismo, una deficiencia de cobalamina puede producir pancitopenia, afección hematológica que conlleva alteraciones en todas las células sanguíneas (glóbulos rojos -anemia- blancos -leucopenia- y plaquetas -trombocitopenia-), derivado de ese desarrollo anormal.
Aunque las causas de la anemia megaloblástica pueden ser varias, en el 95% de los casos deriva de una deficiencia de vitamina B12, ácido fólico o de ambas vitaminas.
Síntesis de lípidos neuronales
El papel de la vitamina B12 en la síntesis de lípidos neuronales viene determinado por su participación en la reacción que veremos en el siguiente epígrafe, por la que la metilmalonil CoA se transforma en succinil CoA, vinculado al Ciclo de Krebs (ruta metabólica de los hidratos de carbono, grasas y proteínas, en la que no solo se produce una gran cantidad de energía, sino también otros metabolitos intermedios esenciales para infinidad de reacciones metabólicas).
Síntesis de la metionina
La metionina es un aminoácido esencial y, por tanto, debe ser incorporado a la dieta ya que no puede ser sintetizado por el organismo en cantidad suficiente. No obstante, la vitamina B12 ya vimos que favorecía la síntesis de metionina a partir de homocisteína.
Nuestro organismo necesita metionina para la síntesis de proteínas pero también, en un porcentaje inferior, para la síntesis de homocisteína.
Y es que la reacción METIONINA-HOMOCISTEÍNA es bidireccional. La metionina se convierte en homocisteína, liberando en esta reacción grupos metilo esenciales para diferentes reacciones de metilación (ADN, entre otras). Y, posteriormente la homocisteína se metaboliza gracias a la intervención como cofactor de la vitamina B12, en metionina, con los efectos ya descritos.
¿Y en caso de deficiencia?
En la siguiente imagen se reflejan las consecuencias de un déficit de metilcobalamina en la reacción que convierte a la homocisteína en metionina.
Formación del succinil CoA a partir de Metilmalonil CoA
Esta reacción, en la que interviene el otro metabolito activo de la vitamina B12, la 5′ DESOXIADENOSILCOBALAMINA, tiene lugar en la mitocondria. Y su importancia radica por su vinculación con el importante Ciclo de Krebs.
En ella, el metilmalonil-CoA que proviene del propionil-CoA, sustancia derivada de la oxidación de los ácidos grasos, se convierte en succinil-CoA que, a su vez, es un sustrato en el Ciclo de Krebs, del que se obtiene energía en forma de ATP.
Pues bien, en esa reacción la vitamina B12 activa actúa como coenzima de la metilmalonil coenzima mutasa facilitando aquella reacción.
¿Y en caso de deficiencia?
Una deficiencia de vitamina B12, en su forma activa de 5’desoxiadenosilcobalamina, conllevaría una acumulación de ácido metilmalónico (MMA) por la interrupción de la transformación de aquel ácido en ácido succínico, ocasionando trastornos en el metabolismo de los lípidos.
Por un lado, en relación al metabolismo de las grasas, para entender la conexión entre el compuesto activo de la vitamina B12 y el metabolismo de los lípidos, debemos acudir al ciclo del propionil.
En efecto, el metilmalonil-CoA tiene como predecesor al propionil-CoA (tras una reacción en la que participa como cofactor la biotina) y este se obtiene principalmente de la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena impar de carbonos, pero también de la degradación de la cadena lateral del colesterol y del metabolismo de algunos aminoácidos, en concreto de la isoleucina, valina y metionina. El propionil-CoA, en un proceso formado por tres etapas, se convierte en las dos primeras en D y L metilmalonil-CoA y en la tercera en succinil-CoA, en una reacción en la que interviene la vitamina B12 en la forma de 5’desoxiadenosilcobalamina.
Si bien este tipo de ácidos grasos conforman un escaso 5% del total de ácidos grasos, y la mayoría están en los productos lácteos, sí parecen tener componentes bioactivos beneficiosos para la salud.
Este bloqueo del proceso conllevaría, por tanto, la acumulación de propionil, la de MMA que, además tiene como consecuencia secundaria la acumulación de lactato y amonio, tóxicos para el organismo.
Es preciso, así mismo, citar aquí la acidemia metilmalónica, enfermedad hereditaria (una primera valoración se realiza midiendo el ácido metilmalónico en orina y se suele detectar en el primer año de vida).
Este trastorno provoca también una acumulación de ácido metilmalónico por un defecto congénito en relación con la enzima metilmalonil-CoA-mutasa. Algunos pacientes reaccionan favorablemente a la suplementación de vitamina B12, debido a que el origen está en una alteración en la síntesis de la 5’desoxiadenosilcobalamina. En los casos de déficit parcial o completo de la enzima metilmalonil-CoA-mutasa, el paciente no responde a la suplementación con vitamina B12 y el tratamiento se apoya en una dieta hipoproteica con aportes suplementarios de precursores libres de aminoácidos de cadena ramificada, carnitina y vitamina B12.
La acidemia propiónica es otra variante relacionada con el metabolismo y cuya causa, en este caso, se vincula a la no funcionalidad de la enzima propionil-CoA carboxilasa.
Los niveles de este ácido metilmalónico en sangre sirven así mismo para evaluar la vitamina B12. Unos niveles deficientes de vitamina B12 conllevarían una acumulación de MMA, causando cetoacidosis metabólica o aciduria metilmalónica.
La función de la vitamina B12 es participar «tan solo» en dos reacciones biológicas… sin embargo la importancia de estas reacciones es vital para el correcto desarrollo de nuestro sistema neurológico y de las células sanguíneas
Sin vitamina B12 las neuronas no podrían transmitir de forma adecuada la información y el ADN de nuestras células no podría desarrollarse
En los siguientes artículos hablaremos de las principales fuentes alimentarias en las que podremos encontrar cantidad suficiente de esta vitamina. Sin embargo, es posible que no siempre sea suficiente y haya que recurrir a los suplementos. Te ayudaremos a descubrirlo y a conocer muchos de los errores y mitos en relación a este micronutriente.
