MECANISMO DE ABSORCIÓN DE LA VITAMINA B12

Quizás nos preguntemos cómo necesitando un aporte diario de unos 2,5 µg de vitamina B12, en los suplementos que se comercializan se recomienda en muchos casos una dosis diaria de unos 1000 µg.

La respuesta se apoya en varios motivos, todos relacionados con el mecanismo de la absorción, la reabsorción enterohepática y el almacenaje de reservas en hígado, fundamentalmente, y riñón.

Pero antes de profundizar en este proceso, y en relación a las dosis incluidas en los suplementos, es preciso señalar que la cantidad de vitamina B12 que nuestro cuerpo absorbe disminuye a medida que se incrementa la dosis, ya que los receptores en el íleon (como veremos enseguida es en el íleon distal donde se absorberá la vitamina B12) se saturan con dosis entre 1,5 y 2,5 µg de vitamina B12. Así, según la EFSA (European Food Safety Authority) se estima que en ingestas de 1µg se absorbe alrededor del 50%, y en dosis de 25 µg solo se absorbe un 5%.

Por otra parte, tal y como se abordará posteriormente, hay que considerar las cantidades que se reabsorben y las que se depositan como reserva en hígado y riñón. Por ejemplo, en una dosis de 1000 µg, se almacena aproximadamente un 15%.

Con algunas variantes, según la vitamina B12 se ingiera a través de la dieta o como suplemento, y las diferentes formas y composición del suplemento, en la siguiente imagen podemos ver el recorrido de la vitamina B12 en nuestro organismo, desde que entra en nuestro cuerpo hasta su absorción a nivel del intestino delgado.

Si realizamos el recorrido, considerando que ingerimos vitamina B12 inactiva, los pasos podrían describirse así:

Paso 1. La vitamina B12 se ingiere en la dieta unida a proteínas o como suplemento en forma. En el caso de los suplementos, conviene masticar o ensalivar bien, a los efectos de que pueda unirse a la haptocorrina (HC), una enzima que se sintetiza, entre otros lugares, en la saliva y que sirve de molécula transportadora de la vitamina B12. Actúa a modo de protectora-transportadora. Estas proteínas que se unen a la vitamina B12 se conocen con diferentes nombres, aglutinantes R, transcobalaminas I (si bien existen controversias al respecto) o cobalofilinas.

Paso 2. Una vez el complejo proteína-vitamina B12 (en el caso de los alimentos) llega al estómago, la pepsina y el ácido gástrico contribuirá a separar la proteína de la vitamina B12, que se unirá inmediatamente a la haptocorrina que, como señalamos, la transportará y la protegerá de los ácidos estomacales.

Paso 3. El complejo B12-haptocorrina sigue su recorrido hasta llegar al duodeno.

Paso 4. En ese mismo tiempo, las células parietales gástricas van a secretar una proteína muy resistente al pH alcalino, el Factor Intrínseco (FI) que, al tener menos afinidad por la vitamina B12 que las haptocorrinas, seguirá su recorrido solo hasta llegar al duodeno.

Paso 5. A la altura del duodeno, el páncreas vierte sus enzimas, entre ellas la tripsina que digiere las proteínas, además de bicarbonato sódico, que eleva el pH del duodeno protegiéndolo de los ácidos del estómago. Así, esas enzimas pancreáticas y el pH más elevado van a promover la separación del complejo vitamina B12-haptocorrina, dejando a aquella libre para unirse al FI, formando el complejo B12-FI, resistente a la digestión, sigue su recorrido por el tracto intestinal.

Paso 6. El complejo B12-FI llega al íleon distal, que es el lugar de absorción de la vitamina B12. En el íleon, existen unos receptores específicos para el FI en las membranas de los enterocitos, más numerosos en el íleon distal. El FI presenta en su molécula dos partes, una para unirse a la vitamina B12 y otra de unión a los receptores de los enterocitos. Esta especificidad es la que explica la dependencia de la vitamina B12 del FI, para su absorción.

Esos receptores permiten que las células absorban al complejo por endocitosis, proceso fundamentalmente activo para el que no se requiere energía pero sí la presencia de iones calcio o magnesio y un pH básico superior a 6,4.

En el caso de que llegasen al intestino grandes cantidades de vitamina B12, la entrada en la célula se realizaría por difusión pasiva.

Paso 7. Absorbido el complejo, en los lisosomas de la célula, al cabo de unas 4 o 5 horas el FI se degrada y la vitamina B12 vuelve a quedar libre.

Paso 8. Liberada la vitamina B12 en el citosol del enterocito, se une de nuevo a las moléculas transportadoras, esencialmente a las transcobalaminas II (glicoproteínas de transporte), formando el complejo transcobalamina II-vitamina B12 u holotranscobalamina.

Paso 9. La transcobalamina II se encargará de distribuir la vitamina B12 a los tejidos y hematíes y pasará al sistema portal, proceso que dura varias horas, alcanzado el máximo de vitamina en sangre unas 8 horas después de la ingestión.

Este es el único transportador activo, ya que es el que permite la entrada de la vitamina B12 a las células. Los otros transportadores realizan exclusivamente una función protectora y de transporte.

Transportadores de cobalamina

Hablamos de un primer transportador, la haptocorrina secretada tanto por las células presentes en las glándulas salivares, como en células gástricas o mieloides.

A este primer transportador, aunque la designación es controvertida, se le asigna también el nombre de transcobalamina I u holohaptocorrina. Y, además de transportar a la vitamina B12 por el tracto digestivo, es también el transportador principal en plasma, pero constituye una forma inactiva debido a que las células no disponen de receptores para este complejo, por ello se mantiene circulando en plasma durante días. De ahí que, como veremos, hay estudios que señalan que las mediciones más exactas de la vitamina B12 deberían venir referidas a la forma activa u holotranscobalamina.

Otro transportador, de la misma naturaleza que el anterior, es la transcobalamina III, que también ejerce la función de mero transportador, por tanto, sin ofrecer la posibilidad de que la vitamina B12 llegue a los tejidos.

Por su parte, la transcobalamina II se une a la vitamina B12 formando el complejo holo-TCII u holotranscobalamina. Es la transcobalamina II saturada con vitamina B12 y constituye el único transportador que facilita la entrada de la vitamina B12 a las células capaces de sintetizar ADN. En ellas hay un receptor específico para que el complejo entre en la célula por endocitosis, formándose un lisosoma. De hecho, la vida media en plasma del complejo es solo de unos 40 minutos.

En el interior de la célula, la transcobalamina II es degradada y la vitamina B12 queda libre para realizar sus funciones biológicas, siempre que haya sido activada.

Por tanto, aunque la mayor parte de la vitamina B12 está unida a las transcobalaminas I y III (alrededor de un 80%), y solo un 20% forma el complejo holotranscobalamina, este es el único transportador que facilita la entrada de la vitamina B12 en los tejidos.

Por otro lado, están las apo-transcobalaminas I (o apo-haptocorrina) y apo-transcobalamina II insaturadas (no saturadas de vitamina B12) y cuya función es un reciclado enterohepático de la cobalamina.

En la siguiente imagen vemos una distribución de la vitamina B12 y sus transportadores (también representados los análogos) en una adaptación realizada del artículo de Nexo y Hoffmann.

En los datos que se reflejan en la imagen, entre otros, se apoyan los autores del artículo para señalar la oportunidad de considerar que la medición de la holotranscobalamina en suero es el valor más fiable para detectar una posible deficiencia de vitamina B12, ya que, como se percibe en esta representación y como venimos señalando, solo un pequeño porcentaje de vitamina B12 es capaz de entrar en las células para ejercer su actividad biológica.

En la siguiente imagen vemos un resumen de los principales transportadores de la vitamina B12 y sus análogos.

Activación de la vitamina B12

Como se indica en el epígrafe anterior, en las membranas de las células existe un receptor específico para el complejo transcobalamina II-vitamina B12 (holotranscobalamina u holo-TC).

De esta forma la vitamina B12 consigue entrar en la célula por endocitosis, formándose un lisosoma.

Nuevamente, la transcobalamina es degradada y la vitamina B12 liberada. Si ya se encuentra en forma activa, es decir, como metilcobalamina o 5’desoxiadenosilcobalamina, realizará las funciones descritas en otro epígrafe de este artículo.

En todo caso, la activación de la vitamina B12 desde las formas no activas es un proceso espontáneo de una serie de reacciones de reducción y alquilación. Las formas inactivas, cianocobalamina e hidroxicobalamina (cob(III)alamina) son reducidas a cob(II)alamina (forma parcialmente reducida). En estas reacciones, en las que se desplazan los grupos cianuro e hidroxilo, intervienen reductasas dependientes de NADPH y NADH. Una parte de la cob(II)alamina es nuevamente reducida a cob(I)alamina que será alquilada por ATP formando 5’desoxiadenosilcobalamina. La otra cob(II)alamina se une a N5 metil-tetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa del citosol, convirtiéndose en metilcobalamina.

La vitamina B12 puede activarse en cualquier momento en el interior de las células, por lo que podemos encontrarla ya en sangre en su forma activa. De hecho, la forma mayoritaria en plasma es metilcobalamina, y en el hígado, 5’desoxiadenosilcobalamina.

Ahora cabría preguntarse si nuestro organismo va a utilizar toda la vitamina B12 activa, qué cantidad se excreta o si tenemos alguna reserva.

Excreción, reabsorción y almacenamiento

La vitamina B12 se excreta diariamente, principalmente en orina y en menor proporción en heces, en unas cantidades que pueden estar en el rango de 1 a 3 µg en un adulto sano. La leche materna es otra vía de excreción en cantidades proporcionales a la cantidad ingerida.

Otra parte se vierte por la bilis que pasa a la circulación enterohepática y se reabsorbe nuevamente en la mucosa del íleon distal. Se considera que entre 0,5-0,9 µg de cobalamina se secretan diariamente en la bilis unidos a una cobalofilina o proteína R y siguiendo un proceso similar a la cobalamina que proviene del estómago. Se estima en un 65-75% la cobalamina biliar reabsorbida.

Hemos de tener en cuenta esta reabsorción, cuyas interferencias por enfermedad intestinal pueden afectar a las reservas hepáticas de cobalamina.

En efecto, nuestro organismo tiene reservas de vitamina B12, entre 2 y 3 mg (algunas fuentes elevan el máximo a 5 mg) que se encuentran mayoritariamente en el hígado, aunque otro depósito importante es el riñón. Teniendo en cuenta que los requerimientos diarios para un adulto sano ascienden a unos 2,4 µg, podrían estar garantizados aunque cesase la ingesta, durante unos 4 e incluso 5 años.

Se almacena en forma activa. Ya indicamos que en el hígado se encuentra un predominio de 5’desoxiadenosilcobalamina.

En estas reservas hay que tener en cuenta las pérdidas de cobalamina en heces por trastornos de malabsorción.

Aunque necesitamos pequeñísimas cantidades de este nutriente, aunque tenemos un depósito para varios años de escasez en nuestro organismo y aunque una buena parte se reabsorbe… ten en cuenta que el consumo prolongado de varios fármacos, de antibióticos que afectan a nuestra microbiota, la edad avanzada… pueden afectar de forma importante a la absorción de la vitamina B12

No permitas que sea demasiado tarde porque una deficiencia detectada tardíamente puede provocar daños irreparables

MEDICIÓN DE LOS VALORES DE VITAMINA B12

Como ya apuntamos, en el estudio realizado por Nexo y Hoffmann, teniendo en cuenta que la única fracción activa de vitamina B12 es la que forma el complejo con la transcobalamina II, es decir, la holotranscobalamina, parece que la medición más fiable puede ser la que determine estos valores, especialmente para monitorear a la población con riesgo de niveles insuficientes de vitamina B12. Sin embargo, si el objetivo es controlar un posible exceso de esta vitamina, los niveles de vitamina B12 total parecen ser los más adecuados.

Por tanto, según la medición realizada, el rango de valores esperados varía. Teniendo en cuenta que esos valores también difieren según el laboratorio, podríamos establecer, con carácter general, lo siguiente:

• Holotranscobalamina, entre 25,1-165,0 pmol/L (34,02-223,64 pg/mL), otras fuentes sitúan el mínimo en 35 pmol/L (47,44 pg/mL).
• Vitamina B12 total, los rangos varían bastante según los laboratorios, los mínimos se suelen situar entre 200-215 pg/mL (algunos incluso los sitúan en 150 pg/mL) y los máximos entre 700-950 pg/mL.

Como podemos comprobar los valores pueden presentarse en pg/mL (normalmente en estas unidades) o pmol/L. El factor de cambio entre ambos es 1,35537.

El rango de 200 pg/mL parece claramente insuficiente, especialmente porque lo que se está midiendo es un parámetro no muy fiable, tal y como podemos inferir de lo expuesto hasta ahora. La opinión mayoritaria sitúa unos valores óptimos entre 400-500 pg/mL.

En todo caso, un análisis en el que solo se valoren los niveles de vitamina B12 total parece insuficiente, especialmente entre aquellas personas que son susceptibles de tener insuficiencia de este micronutriente.

Algún estudio señala que ante valores entre 200-300 pg/mL, sería útil realizar pruebas adicionales. Entre otros debería considerarse la determinación de los siguientes parámetros:

• Homocisteína. Como se pudo demostrar la conversión de homocisteína en metionina requiere la presencia de la vitamina B12 como cofactor, de ahí que unos niveles elevados de homocisteína en sangre pueden ser un indicio de deficiencia de vitamina B12 activa. No obstante, este marcador tampoco es del todo fiable si se considera aisladamente, ya que tiene una baja especificidad y unos niveles altos podrían vincularse también a deficiencia de ácido fólico (aunque si el paciente recibe suplementación de ácido fólico, el marcador de homocisteína es más fiable) , tiamina, vitamina B6 o a otras patologías como diabetes, síndrome metabólico u homocisteinemia congénita. Unos valores normales de homocisteína estarían en el rango de 5-12 µmol/L y una hiperhomocisteinemia severa vendría dada por valores superiores a 100 µmol/L.
• Ácido metilmalónico (MMA). Aunque es más específico que la homocisteína, es también más costoso. Puede medirse tanto en sangre como en orina. Los valores séricos normales están entre 0,07-0.27 µmol/L. Y en orina, midiendo la proporción MMA-creatinina, que arrojaría unos valores normales de 53 – 376 nmol/L (0,85 –3,19 µg/dl). Valores más elevados pueden sugerir una posible deficiencia de vitamina B12.
• Ácido fólico. Ya vimos que ambas vitaminas tienen una estrecha relación y la sintomatología derivada de unos valores deficientes de una y otra pueden ser similares. Además, la suplementación con ácido fólico podría enmascarar una deficiencia de vitamina B12. Los folatos totales pueden medirse en suero (referido a la ingesta reciente y que arrojaría valores deficientes por debajo de 7 nmol/L -3μg/L-) o intraeritrocitarios (más fiables por estar referidos al estado corporal verdadero, en cuyo caso la deficiencia estaría por debajo de 340 nmol/L -150 μg/L-).

De hecho, en un estudio del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau se comprobó que un 30% de los pacientes evaluados presentaban niveles de vitamina B12 sérica bajos y homocisteína normales, sin embargo, los valores de ácido metilmalónico eran altos. Se comprobó que en un porcentaje muy elevado de casos con esos resultados (un 83%) habían recibido un tratamiento de vitamina B12 inapropiado, entre los que se incluían (un 40%) quienes habían recibido folatos sin un tratamiento adecuado de vitamina B12. El estudio concluye que el incremento de MMA demostró un déficit de vitamina B12 enmascarado por el tratamiento con ácido fólico.

Por tanto, para realizar una correcta valoración de los niveles de vitamina B12, deben considerarse todos los parámetros en conjunto y las condiciones del paciente que puedan hacer prever un mayor riesgo de deficiencia de esta vitamina.

Si sospechas de una posible deficiencia o perteneces a un grupo poblacional de riesgo, o estás tomando suplementos de ácido fólico, no te conformes con una simple medición de los valores de vitamina B12 total, consulta con tu médico y pídele una valoración más completa

POBLACIÓN EN RIESGO DE DEFICIENCIA

Debido a que la fuente principal de esta vitamina son las vísceras y otros alimentos de origen animal, es evidente que una dieta que restrinja estos alimentos, debe ser necesariamente suplementada con dosis adecuadas de este micronutriente.

No obstante, existen otros muchos factores que influyen en los niveles en el organismo de la vitamina B12, relacionados con el mecanismo de absorción descrito, enfermedades asociadas, farmacología o etapa de desarrollo de la persona.

Una forma sencilla de delimitar la población en riesgo es ir realizando el recorrido de la absorción de la cobalamina, tal y como describimos en un epígrafe anterior.

En los supuestos que iremos definiendo se debería prestar una mayor atención a la determinación fiable de los valores séricos de vitamina B12 y en la suplementación controlada por el especialista.

• Personas mayores de 65 años. La edad, con las patologías que puede llevar asociada, farmacología y etapa más proclive al deterioro cognitivo, debe ser tenida en consideración a los efectos de realizar mediciones periódicas de los valores de vitamina B12. Se sugieren determinaciones anuales a partir de los 65 años y quinquenales (considerando el tiempo que pueden durar las reservas de vitamina B12 en el organismo) entre 50 y 65 años.
• Veganos (vegetarianos estrictos) y lactantes de madre vegana. También deberían incluirse a aquellas personas que sin llegar a abandonar por completo los alimentos de origen animal, los reduzcan de forma considerable (no hay que obviar el hecho de que el consumo de vísceras disminuyó drásticamente en los últimos años).
• Patologías que lleven asociados daños en las glándulas salivales, como obstrucciones o estrechamientos que disminuyan el flujo salival (enfermedades como el VIH, trastornos autoinmunes como el síndrome de Sjögren o la artritis reumatoide). Las glándulas salivales, entre otros, secretan uno de los transportadores de cobalamina que, aunque no facilitan la difusión de esta a los tejidos, sí la protegen de la degradación en diferentes momentos de su recorrido por el tubo digestivo, fundamentalmente en el estómago.
• En los casos en que exista un riesgo de patología gástrica que condicione tanto la disgregación proteína alimento-vitamina B12, como la secreción del factor intrínseco, entre ellas:
  • Pacientes con hipocloridria, frecuente en las personas de edad avanzada o consumo de fármacos, como cimetidina, omeprazol y otros, durante largos períodos de tiempo;
  • Algunos casos de atrofia gástrica o enfermedad autoinmune, como la anemia perniciosa (congénita, adulta o juvenil), que afecten a la secreción de FI por las células parietales. U otras patologías que podrían estar relacionadas, como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, vitiligo, diabetes, hipoparatiroidismo, lupus eritematoso, entre otras;
  • Infección por Helicobacter pylori, que afecta a la mucosa gástrica;
  • Gastrectomía o cirugía gástrica.
• Úlcera gastroduodenal.
• Síndrome de Zollinger-Ellison (crecimiento de tumores a nivel del páncreas y duodeno).
• Insuficiencia pancreática que impida o dificulte la secreción de enzimas pancreáticas encargadas de la disociación vitamina B12-haptocorrina y la unión de aquella al factor intrínseco.
• Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EIIC), como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.
• Otros trastornos intestinales, como parasitosis (infestación parasitaria); sobrecrecimiento bacteriano (SIBO) que implica un crecimiento excesivo de microorganismos a nivel del intestino delgado, que compiten por la absorción de nutrientes; o enfermedad celíaca que puede producir daños en la mucosa intestinal.
• Resección del íleon.
• Desórdenes que afecten al metabolismo celular y que dificulten la absorción de la cobalamina.
• Trastornos relacionados con los transportadores de la vitamina B12, por ejemplo la deficiencia congénita de transcobalamina II.
• Elevada exposición al óxido nitroso.
• Requerimientos más elevados en otras etapas del desarrollo, fundamentalmente en el embarazo y lactancia.
• Consumo crónico de alcohol u otras drogas.
• Concomitancia de otros fármacos, como la metformina y los descritos en el apartado de interacciones.

En los casos citados puede darse una deficiencia de vitamina B12 que podría manifestarse con síntomas no siempre perceptibles en etapas tempranas, en parte debido a las reservas de esta vitamina en el organismo.

SÍNTOMAS DE UNA POSIBLE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

En un porcentaje alto de pacientes con déficit de vitamina B12 es posible que no se dé evidencia, en la fase inicial, de anemia megaloblástica, siendo los principales síntomas neuropsiquiátricos.

Como se puede apreciar en el siguiente listado, la sintomatología puede ser un poco difusa y muchas veces las manifestaciones más claras se muestran cuando la enfermedad está ya avanzada.

Las principales manifestaciones son, como ya se advirtió, de naturaleza neurológica y hematológica:

• Las afecciones neurológicas pueden ser, a su vez, de diferente intensidad:
  • Leve deterioro cognitivo, signos de confusión, olvido o irritabilidad;
  • Depresión, psicosis;
  • Atrofia óptica o alteraciones visuales
  • Sentido de posición y vibración deteriorados;
  • Debilidad progresiva de las extremidades, síndrome de piernas inquietas, parestesias (sensibilidad y hormigueo en piernas y brazos), ataxia (control muscular deficiente con movimientos torpes), espasticidad (rigidez muscular excesiva);
  • Signo de Lhermitte (con la sensación de un impulso eléctrico fugaz irradiado desde la nuca hacia el torso y los brazos);
  • Mielopatía (lesiones en la médula espinal), paraplejia (parálisis de los miembros inferiores);
• Entre las manifestaciones hematológicas principales destacan:
  • Anemia megaloblástica macrocítica (VCM -volumen corpuscular medio- superior a 100 fl -fentolitros-)
  • Pancitopenia (disminución simultánea de los tres valores hematológicos -hemoglobina, inferior a 10 g/dl; leucocitos, con valores inferiores a 4500 unidades/µl (1000-1500 en el caso de los neutrófilos); y plaquetas, un valor inferior a 150.000 plaquetas/μl.
  • Palidez cutánea, mareos y debilidad.

Aunque no existe evidencia sólida por el momento de la relación directa entre la demencia o el trastorno de Alzheimer con niveles bajos de vitamina D, es clara su importancia para el sistema neurológico y la existencia de niveles bajos en la población de edad avanzada. Además, sí existe evidencia suficiente que advierte de la importancia de una detección temprana a los efectos de poder revertir alguna de las patologías asociadas

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A continuación puedes encontrar la extensa bibliografía consultada para realizar estos tres artículos sobre la vitamina B12.

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